proefschrift Pepijn van den Munckhof (Pitx3-gen)

dare UvA

De neurotransmitter dopamine (DA) is betrokken bij hersenfuncties als beweging, cognitie en emotioneel- en beloningsgerelateerd gedrag. Het afsterven van DA-neuronen in de substantia nigra in de hersenen veroorzaakt de ziekte van Parkinson. DA-stoornissen in andere hersengebieden worden in verband gebracht met schizofrenie, verslaving, obsessief-compulsieve stoornissen, het syndroom van Gilles de la Tourette en ADHD. Pepijn van den Munckhof onderzocht de aphakia-muis, die van nature geen Pitx3-gen heeft. Hierdoor ontstaat een groot tekort aan dopamineneuronen in de substantia nigra. De verschijnselen zijn vergelijkbaar met die van Parkinsonpatiënten; de aphakiamuis vormt hier dan ook een goed diermodel voor. In patiënten worden meer veranderingen gezien, maar toch lijkt het Pitx30-gen van cruciaal belang bij overleving van DA-neuronen in het de substantia nigra.

Introductie 

De neurotransmitter dopamine (DA) is een belangrijke modulator van vele functies van de 
hersenen, zoals motoriek, neuro-endocriene hormoonsecretie, cognitie, emotioneel 
gedrag en beloningsgerelateerd gedrag. Bij zoogdieren zijn DA neuronen voornamelijk 
gelokaliseerd in het ventrale gedeelte van de middenhersenen (mesencephalon), alwaar 
ze de substantie nigra pars compacta (SNc) en het ventrale tegmentum (VTA) vormen. DA 
neuronen van de SNc projecteren hun axonen naar het  neostriatum (bestaande uit de 
nucleus caudatus en het putamen), de belangrijkste structuur van de basale ganglia die in 
contact staan met nagenoeg alle corticale hersengebieden. Het afsterven van SNc DA 
neuronen veroorzaakt bij mensen de ziekte van Parkinson, terwijl stoornissen in de 
projecties vanuit de VTA naar de nucleus accumbens en prefrontale cortex geassocieerd 
zijn met schizofrenie, verslaving, obsessief-compulsieve stoornissen, het syndroom van 
Gilles de la Tourette en ADHD. Omdat DA neuronen betrokken zijn bij essentiële 
fysiologische functies en bij frequent voorkomende ziektebeelden, wordt er veel 

onderzoek gedaan naar de embryologische ontwikkeling van deze neuronen

Een hyperactief gen bevordert impulsief geweld

Hoe kan het dat sommige mensen gewelddadig worden als ze dronken zijn? Finse onderzoekers hebben een genetische afwijking gevonden die de neiging tot impulsief geweld van dronkaards vergroot.

Een voetbalkampioenschap staat garant voor een groot feest. Massa’s mensen gaan de straat op en vieren de victorie van ‘hun’ club. Maar als het feest over z’n top is en de geconsumeerde hoeveelheden drank niet meer te tellen zijn, breken de relletjes uit. Drank speelt vaak een rol in het escaleren van situaties. Zeker een ‘kwade dronk’ kan voor heel wat narigheid zorgen. Maar hoe kan het drank de één blij, spraakzaam en relaxed maakt, maar bij de ander agressie oproept? Onderzoekers van de Universiteit van Helsinki hebben een gen ontdekt dat hierin een rol speelt, genaamd het monoamine oxidase A (MAOA) gen . Mensen met een hyperactief exemplaar lijken vatbaarder voor een kwade dronk. Dit effect neemt wel af naarmate ze ouder worden, zo schrijven de onderzoekers in het blad ‘Alcolholism: Clinical & Experimental Research’. Een korte uitleg: Het gen is een blauwdruk voor het enzym MAOA. Dit enzym breekt moleculen - monoamines -, zoals dopamine, serotonine en noradrenaline, af. Het komt regelmatig voor dat dit gen een te hoge of te lage activiteit vertoont. Dan worden er dus teveel of te weinig moleculen afgebroken. Zo’n afwijking wordt vaak gekoppeld aan asociaal gedrag. Om deze relatie aan te tonen namen de Finse onderzoekers 174 mannen die onder invloed geweld hadden gepleegd. De combinatie geweld en alcohol was hier immers duidelijk. Zij werden genetisch getest, hun drinkverleden werd onder de loep genomen en er werd gekeken of ze gewelddadige recidivisten waren. Zware drinkers met een hoge activiteit van MAOA, bleken onder invloed veel vatbaarder voor geweld. De onderzoekers hebben hier zelfs percentages aan weten te koppelen. Per kilo - zo’n 1,267 liter - pure alcohol per jaar meer, neemt het risico op impulsief geweld toe met 2,3 procent. De gemiddelde Finse alcoholconsumptie is tien kilo per jaar, wat neerkomt op twee drankjes per dag. De gewelddadige recidivisten zaten gemiddeld op 72 kilo, zo’n vijftien borrels per dag dus. Hier tegenover staat dan weer de gunstige invloed van leeftijd. Hoe ouder, hoe braver. Per jaar neemt het risico op impulsief geweld met 7,3 procent af. Agressieve dronkaards kunnen over hun gewelddadige neigingen heen groeien. De kennis van een eventuele genetische aanleg tot dronken geweld kan volgens de onderzoekers tot een betere aanpak van dit type criminelen leiden. Ten eerste kunnen deze mannen begeleid worden om alcoholloos te leven. Daarnaast zou er naar medicijnen gezocht kunnen worden die de serotonineniveaus oppeppen en zo de vergrote afbreuk hiervan compenseren. Ook kan er gekeken worden naar mannen die in de gevangenis zitten. Als ze over hun daden heen kunnen groeien, is het wellicht zinnig ze eerder vrij te laten. Zo krijgen zij de kans nog een normaal leven te leiden en wordt de overheid een hoop geld bespaard. Johan Schaeffer Tikkanen, R., ‘Effects of MAOA-genotype, Alcohol Consumption, and Ageing on Violent Behavior’, in: Alcoholism: Clinical & Experimental Research, maart 2009

D

Hardleerse beleggers

Rokers nemen op een andere manier beslissingen dan niet-rokers. In een beleggingsspel leren ze niet van hun eerdere ervaringen: ‘wat had kunnen zijn’ nemen ze niet mee in hun volgende beslissingen. Hoe dit komt, weten de onderzoekers niet, maar het is in ieder geval niet zo dat de hersenen van rokers anders werken.

Rokers nemen op een andere manier beslissingen dan niet-rokers. Dat blijkt uit onderzoek dat Read Montague en zijn collega’s gisteren publiceerden in het prestigieuze vakblad Nature Neuroscience. Proefpersonen kregen 100 dollar om te beleggen in een fictieve aandelenmarkt. Ze mochten telkens kiezen hoeveel ze daarvan investeerden. Vervolgens hoorden ze hoe de markt zich had ontwikkeld en wat hun winst was. Hierna mochten ze in de volgende beleggingsronde opnieuw investeren.

Normaal gesproken laten mensen die volgende investeringen afhangen van een aantal factoren, waaronder de winst die ze hadden kunnen maken als ze meer hadden geïnvesteerd. Hoe groter de ‘winst die had kunnen zijn’ in dit alternatieve scenario, hoe meer geld de proefpersoon vervolgens bereid is in te zetten. Ze hebben dus geleerd van de vorige keer en proberen het deze keer beter te doen.

Normaal gesproken neem je eerdere ervaringen – zoals de winst die je had kunnen maken als je wat meer risico had genomen – mee in je volgende beslissingen.

Rokers niet gevoelig voor ‘wat had kunnen zijn’

Rokers blijken echter niet gevoelig te zijn voor ‘wat had kunnen zijn’: zij laten de waarde van het alternatief niet meewegen in hun volgende investeringsbeslissing. Hiermee laten ze een kans om te leren van hun ervaringen voorbij gaan. Het maakt daarbij overigens weinig verschil of de rokers pas nog gerookt hebben of juist naar een sigaretje snakken.

Hoe het verschil in strategie tussen rokers en niet-rokers ontstaat, weten Montague en zijn collega’s niet. Hun onderzoek wijst uit dat het in ieder geval niet zo is dat nicotine het beslisproces in het brein aantast. De hersenen van beide groepen vertoonden tijdens het beleggen namelijk dezelfde activiteit. Klaarblijkelijk werkt het brein van een roker dus prima, maar negeert hij de signalen van zijn eigen hersenen.

Om de hersenactiviteit van de proefpersonen te meten gebruikten de onderzoekers een fMRI. Een fMRI-scanner (voluit: functional magnetic resonance imaging scanner) maakt een soort driedimensionale foto van het brein, waarbij gebieden die op dat moment actiever zijn dan de rest – en dus beter doorbloed – oplichten. Op deze manier kun je bijvoorbeeld zien welk deel van het brein reageert als iemand een beslissing maakt.

Dopaminebrein

Toch sluiten de onderzoekers niet uit dat deze ontkoppeling van hersenactiviteit en gedrag toch samenhangt met het roken zelf of de aanleg tot verslaving. Daarbij zou dopamine een rol kunnen spelen. Dopamine is een stofje dat vrijkomt in het brein na het roken van een sigaret, en dat onder meer zorgt dat je je prettig voelt. Het stofje is echter ook belangrijk voor de communicatie tussen verschillende hersengebieden. Om te weten te komen of dit inderdaad de reden is dat rokers en niet-rokers het beleggingsspel anders spelen, is verder onderzoek nodig.

Read Montague schreef ook het populair-wetenschappelijke boek ‘Waarom kies je dit boek?’ over hoe het menselijk brein beslissingen neemt.

Vrije wil illusie?

Genen voorspellen je keuze

Het lijkt wel alsof de wetenschap het heeft gemunt op de vrije wil. Vorig jaar bleek dat hersenactiviteit een keuze kon voorspellen voor mensen hem maakten, nu zijn er weer drie genen gevonden die bepalen voor welke strategie je kiest.

Het was een leuk proefje dat een aantal Duitse onderzoekers een tijdje geleden deed. Laat een aantal mensen een keuze maken, en kijk tegelijkertijd naar hun hersenactiviteit. Op grond van die activiteit kon tot tien seconden voor de daadwerkelijke beslissing worden voorspeld welke keuze iemand ging maken.

Dat is natuurlijk geen goed nieuws voor de vrije wil. Is het menselijke gevoel van keuzevrijheid dan toch een illusie? Ook nieuw Amerikaans onderzoek roept die vraag op. Ditmaal zijn het de genen die voorspellende gaven blijken te hebben, aldus een artikel in Nature Neuroscience.

Genotstofje
Het gaat om drie genen die verantwoordelijk zijn voor de productie van dopamine, een signaalstof in de hersenen die een prettig gevoel geeft. Twee gen-varianten, DARPP-32 en DRD2, beïnvloeden de productie van dopamine in de basale ganglia, hersengebieden die betrokken zijn bij de controle van bewegingen. Een derde gen-variant - COMT – controleert het dopamineniveau in de prefrontale cortex. Dit hersengebied is onder meer verantwoordelijk voor het maken van plannen en het nemen van beslissingen.

Beschik je over de eerste twee genen, dan is de kans groot dat je grote veranderingen vermijdt en je gedrag in kleine stapjes aanpast op grond van eerdere ervaringen. Beschik je over het derde gen, dan kies je er eerder voor een sprong in het diepe te wagen om te kijken wat dat oplevert. Althans, bij het uitvoeren van het proefje dat Michael Frank van het Brown Institute for Brain Science bedacht.

Stop de klok! 
Hij zette 73 studenten van gemiddeld 19 jaar oud voor een klok met één wijzer, die in vijf seconden helemaal rond ging. De studenten kregen de opdracht om de wijzer stil te zetten vóór hij helemaal rond was, door de spatiebalk van een toetsenbord aan te slaan. De uitdaging was om zoveel mogelijk punten te behalen, en het moment waarop ze de wijzer stilhielden bepaalde hoeveel punten ze kregen.

Wat de proefpersonen niet te horen kregen, was op welke manier ze de meeste punten konden behalen. Dat moesten ze zelf zien uit te vinden door de klok op verschillende momenten stil te zetten. Daarbij kwam een duidelijk verschil in strategie naar voren. De bezitters van DARP32- of DRD2-gen pasten hun gedrag stapje voor stapje aan. Als ze de weinig punten kregen door de wijzer stil te zetten op de zeven, zetten ze hem de daaropvolgende keer net iets voor of na de zeven stil, om te kijken of ze dan iets meer punten kregen.

Eigenaren van het COMT-gen waren avontuurlijker ingesteld. Die waren veel meer geneigd om de wijzer op een heel andere plek stil te zetten, ook al wisten ze vooraf niet of dat een beter of een slechter resultaat op zou leveren.

‘In sommige gevallen kan een enkel gen een opvallend sterke invloed hebben op een bepaald aspect van gedrag`, concludeert Frank, in dit geval dus het soort leertraject dat iemand doorloopt. Dat zou inzicht kunnen geven in welke leeromgeving voor een bepaalde student het meest geschikt is, denkt Frank.

Waar is de vrije wil?
Dat zou natuurlijk een mooie toepassing zijn van dit onderzoek. Maar is er nu niet weer een klein stukje afgeknabbeld van de comfortabele illusie dat er zoiets bestaat als de vrije wil? Als het niet je hersenactiviteit is, dan is het wel weer een of ander gen dat al vooraf inzicht biedt in welke beslissing je gaat nemen, ben je geneigd te denken.

Zo simpel ligt het gelukkig niet. Matt Ridley schreef in 2003 al dat mensen hun genen aan en uit kunnen zetten met hun gedrag. Een verandering van levensstijl kan dus de werking van je genen veranderen. De arts Dean Ornish heeft ook veel onderzoek in die richting gedaan, en zijn conclusie is ondubbelzinnig: ‘Your genes are not your fate’. 

Dat geeft dus weer enige ruimte voor de vrije wil. Maar de keuze om je levensstijl te veranderen, is die dan wel vrij, of toch weer het gevolg van je genen of je hersenactiviteit? Wie het weet, mag het zeggen. Het blijft een ondoorgrondelijk mysterie, die vrije wil.

Bouwe van Straten

Michael Frank e.a., ‘Prefrontal and striatal dopaminergic genes predict individual differences in exploration and exploitation’, in: Nature Neuroscience, augustus 2009.

Schizofreen of creatief?

De hersenen van creatieve mensen lijken in bepaalde opzichten op die van mensen met schizofrenie.

Het dopaminesysteem in de hersenen van gezonde, maar zeer creatieve mensen lijkt op dat van patiënten met schizofrenie. Dat ontdekten onderzoekers van het Zweedse Karolinska Institutet. De gelijkenis zou kunnen verklaren waarom creatieve gaven vaker voorkomen bij mensen uit families met een geschiedenis van mentale aandoeningen, schrijven ze in PLoS ONE.

Het onderzoek van dokter Fredrik Ullen en collegae spitste zich toe op de thalamus. Dat is het hersengebied dat allerlei informatie filtert voordat het wordt doorgestuurd naar de cortex, waar zaken als nadenken, redeneren en het maken van keuzes plaatsvinden. In beide onderzochte groepen bleken duidelijk minder dopamine D2-receptoren aanwezig te zijn. 'Dat betekent waarschijnlijk dat er minder informatie wordt gefilterd, zodat er meer informatie naar de cortex gaat', aldus Ullen.

Dat mechanisme zou kunnen verklaren waarom creatieve mensen vaak ongewone oplossingen voor een probleem verzinnen, maar ook waarom mensen met schizofrenie soms met de meest bizarre associaties komen, denkt Ullen. 'Want thinking outside the box is natuurlijk een stuk makkelijker als je box niet helemaal intact is.'

Bouwe van Straten

Eén peptide, meerdere verslavingen

Een aantal variaties in de genen die coderen voor het hormoon ghreline en de ghreline-receptor stimuleren het beloningsysteem in de hersenen. De genvariaties zijn al aangetroffen bij patiënten met verschillende verslavingen, waaronder overeten en alcoholmisbruik. Wie een genetische verandering heeft in de ghreline genen is dus gevoelig voor verschillende verslavingen, zo denken farmacologen van de universiteit van Göteborg in Zweden.

Het hormoon ghreline komt vooral voor in de maag, maar wordt ook gevonden in de hersenen. Ghreline reguleert de voedselopname door het hongergevoel aan te wakkeren en de drang tot eten te stimuleren. Sommige patiënten die zichzelf overeten, hebben een verhoogde concentratie ghreline in het bloed. Maar ook bij een aantal alcoholisten komt het hormoon in buitensporige concentraties voor. Heeft ghreline dan ook nog een andere functie?

Mensen die zichzelf overeten hebben soms een verhoogde concentratie ghreline in het bloed.

Farmacoloog Jörgen Engel van de universiteit van Göteborg ontdekte dat ghreline ook verantwoordelijk is voor verslavingsgedrag. Het geeft de hersenen van verslaafde patiënten een beloning door te binden aan receptoren die het hormoon dopamine vrijgeven. Dopamine zorgt voor een gevoel van genot en blijdschap, waardoor mensen aangezet worden om te blijven eten of drinken. En ondanks dat iedereen een beetje ghreline in zijn bloed heeft, zijn we toch niet allemaal verslaafd.

Dit komt doordat ghreline en de ghreline-receptor er bij verslaafde patiënten net iets anders uitzien dan bij gezonde mensen. Kleine variaties in de genen die coderen voor het hormoon en zijn receptor maken in dit geval het grote verschil tussen een gezelligheidsdrinker en een alcoholist. Engel ontdekte overeenkomstige genetische veranderingen bij mensen met een eetstoornis en alcoholisten. Eén variatie in de ghreline genen zorgt er dus voor dat men gevoelig is voor meerdere verslavingen.

Eén genetische verandering in de ghreline genen maakt het verschil tussen een gezelligheidsdrinker en een alcoholist. Bovendien maakt een genetische verandering in de ghreline genen je gelijk gevoelig voor meerdere verslavingen.

Engel geeft hiervoor als uitleg dat het hormoon ghreline in eerste instantie verantwoordelijk voor de energiebalans en de voedselopname van ons lichaam. Vandaar dat mensen met een verhoogde concentratie ghreline in het bloed zichzelf overeten. Alcohol is erg calorierijk en daarom reageert de ghreline-receptor hier erg sgterk op. Door veel alcohol te drinken, krijg je feitelijk een hoop calorieën binnen. Vandaar dat dit verslavingsgedrag via ghreline wordt beloond.

Training vergroot concentratie

Een korte training kan jonge kinderen helpen zich beter te concentreren. Amerikaanse psychologen schrijven dat deze week in PNAS. Maar ontwikkeling en erfelijkheid spelen net zo goed een rol.

Zonder concentratie wordt het niks op school. De capaciteit om de aandacht te kunnen richten op een bepaalde persoon, plaats of voorwerp, is een vaardigheid die een kind ergens tussen het tweede en het zevende levensjaar begint te ontwikkelen. Problemen in die ontwikkeling leiden mogelijk tot aandachtsstoornissen als ADHD. De Amerikaanse ontwikkelingspsycholoog Robert Rosario Rueda van de Universiteit van Oregon laat deze week in Proceedings of the National Academy of Sciences zien dat een korte training van vijf dagen de concentratie bij kinderen kan verbeteren en ze hoger laat scoren op een intelligentietest. Rueda en collega’s werkten met 49 vierjarigen en 24 zesjarigen. De helft van hen onderging de concentratietraining, de andere helft fungeerde als controlegroep. De training bestond uit een aangepaste versie van het programma waarmee makaken zijn voorbereid op een ruimtereis. Ook die moesten het koppie erbij houden. Opgepast. Op een beeldscherm verschijnt een horizontale rij met vijf visjes. De kleuter achter de knoppen moet aangeven naar welke kant de middelste vis zwemt. Alleen de middelste is van belang, de andere vissen wijzen soms dezelfde richting op en soms tegengesteld. De kleuter moet zo snel mogelijk het pijltje naar links of naar rechts indrukken. De computer houdt de score bij en de responstijden. Tijdens de vijf trainingsdagen speelden de kinderen ook andere aandachtshongerige computerspelletjes. Vooraf en na afloop van de trainingsperiode werden de kinderen getest en hun scores werden vergeleken met de even oude controlegroep die geen training kreeg. Daaruit volgde dat vooral de zesjarigen beter presteerden na de concentratietraining. Hun vooruitgang op de intelligentietest was twee keer groter dan bij de controlegroep en ze maakten iets minder fouten in de concentratietest. Voor vierjarigen kwam het effect van de concentratietraining minder duidelijk uit de verf. Rauda en collega’s denken nu dat de training de mentale ontwikkeling bespoedigt. Het aardige is dat ze die gedachte illustreren met een reeks van hersengolven die ze bij de proefpersonen hebben geregistreerd. De golven tonen de hersenactiviteit wanneer de proefpersoon met een ‘conflict’ geconfronteerd wordt. Een voorbeeld van zo’n ‘conflict’ is als op het scherm alle visjes naar rechts zwemmen, behalve de middelste, die naar links zwemt. Bij een volwasssene geeft dat een mooie dip te zien in het hersenfilmpje. De hersengolven van een getrainde zesjarige laten een soortgelijke dip zien, terwijl de respons van een ongetraind kind er heel anders uitziet. Dat komt doordat een ongetraind kind vooral zijn frontale cortex gebruikt, terwijl een getraind klasgenootje een hersengebied ter hoogte van zijn slapen inschakelt, net als een volwassene dat doet. De training heeft de verwerking van informatie door de hersenen zichtbaar veranderd. Ook kwam Rueda een genetisch verschil op het spoor. Het gen DAT1, dat verband houdt met de productie van de neurotransmitter dopamine, komt in een lange en korte versie voor. Kinderen met twee lange versies van dat gen zijn vaak minder extravert en kunnen zich beter concentreren dan kinderen met een lange en een korte versie. Rueda vond dat vooral kinderen met het kortere DAT1-gen baat hadden bij de training. Commentatoren Holmboe en Johnson geloven dat de concentratietest interessante mogelijkheden biedt voor de behandeling van concentratiestoornissen, zoals ADHD. En, voegen ze er aan toe, we weten nu ook dat toekomstige trainingsprogramma’s rekening dienen te houden met zowel de ontwikkeling als met de genetische aanleg van het kind. Jos Wassink M. Rosaria Rueda, Mary K. Rothbart, Bruce D. McCandliss, Lisa Saccomanno en Michael I. Posner: “Training, maturation, and genetic influences on the development of executive attention”, PNAS, 27 sept 2005 Karla Holmboe en Mark Johnson: “Exercising attention / Educating Executive attention”, PNAS, 27 sept 2005